Tra i secoli XIV e XVI furono apportate notevoli trasformazioni all'edificio, volte ad adeguare gli spazi alle nuove esigenze della comunità francescana sempre più numerosa e situata lungo un importante crocevia, punto di sosta strategico per i frati in cammino.  La facciata a capanna, con timpano centrale ornato da archetti pensili, rivela in modo netto l'aggiunta delle due navate laterali (1437). Antonio da Orvieto realizza invece l' elegante campanile a torre decorato con maioliche policrome verdi e blu (1445). Oltre all'apertura della Cappella di san Bernardino da Siena, dedicata al fondatore degli Osservanti presente più volte a Terni, tra le più importanti modifiche di notevole valore artistico e culturale è la realizzazione nella prima metà del XV secolo della cappella della famiglia Paradisi, a destra del presbiterio, decorata dal ciclo di affreschi sul tema del Giudizio universale eseguito intorno al 1450 dal folignate Bartolomeo di Tommaso. Il committente dell'opera, Monaldo Paradisi, legato agli Osservanti e acceso assertore della riforma predicata da Giacomo della Marca (successore di Bernardino da Siena), volle che fosse messo per immagini uno dei tanti sermoni del santo, che era solito impressionare il pubblico ricordando i premi e i castighi attesi al termine della vita. Il santuario fa oggi parte della Via di Francesco e del cammino dei protomartiri francescani, un'interessante iniziativa volta a riscoprire i luoghi e la storia dei primi martiri francescani