I due artisti ricevettero commissioni da confraternite e privati: a Umbertide la Confraternita della S. Croce ordinò a Luca Signorelli la Deposizione, opera di straordinaria bellezza che il pittore realizzò nel 1516/17, in età ormai avanzata.

Dopo un lungo restauro, la pala è potuta ritornare al luogo per la quale fu dipinta, la Chiesa di S. Croce, oggi museo, dove è anche la pregevole pala del Pomarancio, commissionata dal notaio Martinelli per il suo altare nella vicina Chiesa di S. Francesco.
Sempre del Pomarancio, nella Chiesa Collegiata, è possibile ammirare la Trasfigurazione.

I due grandi della pittura furono anche a Città di Castello: la bellissima Pinacoteca conserva di Signorelli il Martirio di S. Sebastiano e di Raffaello lo Stendardo della Trinità.

Luca fu chiamato a Morra per dipingere nell'Oratorio di S. Crescentino la Passione di Cristo, continuò verso Perugia dove eseguì la bellissima Pala S. Onofrio e se ne scese verso Orvieto, dove affrescò le pareti della Cappella di S. Brizio in Duomo, raccontando il Giudizio Universale che diventò il suo capolavoro assoluto, così ammirato da Michelangelo da trarne ispirazione per il suo Giudizio della Sistina.