I lavori cominciarono dalla volta dove, nelle sette vele, furono rappresentate soprattutto figurazioni allegoriche dei pianeti, Luna, Mercurio, Marte, Saturno, Giove, Venere, ed al centro Apollo, in una ricca decorazione a grottesche, ove si inseguono figurazioni decorative e mostruose. 

Compiuta questa parte dell’impresa dai discepoli del Maestro su suoi disegni si passò alle pareti dove si ammirano le Virtù Cardinali, personaggi illustri della storia greca e romana (Prudenza e Giustizia sopra sei savi antichi) e le Arti liberali.  

Sulla parete di fondo si trovano gli episodi della Trasfigurazione e della Natività.

Sulla parete lunga di destra vi sono infine i Sei Profeti e le sei Sibille con l’Eterno benedicente in alto. 

I temi vennero, a quanto pare, dettati dall’umanista Francesco Maturanzio, professore a Vicenza ed a Venezia, e poi, dopo il suo ritorno in patria, verso il 1498, segretario dei Decemviri. 

Gran parte di questi affreschi venne eseguita personalmente dal Perugino, che si avvalse di alcuni aiuti sotto il suo stretto controllo. L’artista si ritrasse inoltre all’interno di un quadretto appeso al finto pilastro divisorio della parete sinistra.

Accanto alla Sala dell’Udienza si trova la Cappella di san Giovanni Battista, con affreschi di Giannicola di Paolo, eseguiti dal 1513 al 1529: quelli sulla volta hanno un forte carattere peruginesco, mentre alle pareti guardano ai coevi esempi di Raffaello, Sodoma, Andrea del Sarto.