Er wird 1442 von den Truppen von Niccolò Piccinino fast vollkommen zerstört. Der Palazzo wird 1493 auf Willen von Papst Sixtus IV und den Kardinälen Orsini und Savelli, restauriert und soweit vergroessert, dass er auch den Monte di Pietà und das Wohnhaus des apostolischen Statthalters einverleibte. Die „Priori", wie mit Sicherheit seit den dreißiger Jahren des 14. Jh. dokumentiert ist, bewohnten das obere Stockwerk, während sich unten Werkstätten befanden.

Im Palazzo dei Priori befinden sich die Ämter der Stadtverwaltung von Assisi; zwei schön verzierte Säle können anlässlich von Veranstaltungen und Tagungen besichtigt werden, die Sala della Concilazione und die Sala del Consigli.