La porta secondaria e la monofora, romanica, probabilmente appartengono alla chiesa primigenia.
L’interno conserva una serie di affreschi quattrocenteschi di Matteo da Gualdo e di pittori locali, ulteriori pitture a fresco risalenti a periodi che vanno dal XIV al XVI secolo sono presenti sulle rimanenti pareti della Chiesa. Numerose sono le opere d’arte collocate al suo interno provenienti da svariate Chiese dell’Umbria e numerosi reperti archeologici.
L’impianto originario della Chiesa di San Francesco risale agli inizi del XIV secolo, quando i francescani ottennero dal pontefice Giovanni XXII la libertà di costruire un convento all’interno della città e scelsero di occupare e successivamente ampliare, un piccolo oratorio ubicato nell’allora piazza del Comune.
I primi lavori di ampliamento furono sicuramente realizzati entro la fine del secolo, come testimonia una lapide posta a sinistra del portale gotico I lavori portarono probabilmente ad un diverso orientamento della chiesa (con l’altare verso nord) e ad una superficie pari al doppio della preesistente.
Durante tutto il XV secolo furono realizzati lavori all’interno dell’edificio ecclesiastico, grazie alle numerose donazioni da parte degli abitanti di Nocera Umbra. Nel 1494 iniziò un ulteriore intervento di ristrutturazione, comprendente la sopraelevazione del muro verso la piazza e la realizzazione degli arconi interni.
Nel 1500 alla chiesa fu aggiunto il campanile, posto alla sinistra dell’abside, a pianta quadrata con la cella campanaria dotata di quattro essenziali monofore.
La Chiesa fu sede dell’ordine francescano fino alla soppressione napoleonica (1809) e demanializzazione dei beni appartenenti allo Stato Pontificio. 
Nel 1914 la Soprintendenza ai Monumenti dell’Umbria diede il via ad un progetto di trasformazione dell’edificio, già in pessimo stato di conservazione, in pinacoteca.
L’inizio della guerra fece cessare l’iniziativa e la Chiesa continuò il suo declino che si protrasse per tutta la prima metà del secolo. Finalmente, negli anni ’50 la Pinacoteca fu realizzata e divenne fruibile, ma già nel 1979 necessitava di interventi di consolidamento e fu perciò chiusa.
I lavori necessari iniziarono nel 1981 e finalmente nel 1996 fu definitivamente aperta, consentendo al pubblico di ammirare significative opere d’arte del patrimonio culturale umbro.