Die Seite ist dagegen von einem Portal von Alessi des Jahres 1538 gekennzeichnet, über dem in einer Nische das hölzerne Kreuz platziert ist, das die Bürger von Perugia 1540 während des Salzkrieges gegen Papst Paul III dort angebracht haben. Rechts, an der Seite entlanggehend, befindet sich die Kanzel, von der gemäß der Legende der Hl. Bernhardin von Siena zwischen 1425 und 1427 den Bürgern von Perugia gepredigt haben soll, bemerkenswert ist auch die Bronzestatue von Papst Julius III, ein Werk des 16. Jh. von Vicenzo Danti.
Das Innere mit drei Schiffen mit jeweils fünf, von mächtigen Pfeilern unterteilten Bögen wird von einem Kreuzgewölbe, den Armen des Querschiffes und fünf Apsis-Kapellen vervollständigt.
Die Gewölbe sind mit dichten Dekorationsmustern bedeckt, die eine regelrechte Zusammenfassung der Malkunst des 18. Jh. darstellen.
Unter den in der Kirche aufbewahrten Werken sei an den an der Innenseite der Fassade angebrachte Sarkophag des Bischofs Giovanni Andrea Baglioni von Urbano da Cortona (1451) und an das große Gemälde von Giovanni Antonio Scaramuccia mit der Jungfrau zwischen den Schutzheiligen der Stadt und der Hl. Augustin, Domenikus und Franziskus erinnert. Für die Verehrung besonders wichtig ist die Kapelle des Hl. Rings, auf dem Hauptaltar mit einem Gemälde von Jean-Baptiste Wicar geschmückt, das ein Bild von Pietro Perugino mit demselben Sujet ersetzt, das heute im Museum von Caen aufbewahrt wird, während zu Beginn des rechten Nebenschiffs, sich hinter dem eisernen Gitter vom Ende des 15. Jh. die Kreuzabnahme von Federico Barocci (1569) befindet.
Ein elegantes Portal des 15. Jh. rechts vom Querschiff führt in die Sakristei, in der eines der schönsten manieristischen Bilder-Zyklen von Perugia aufbewahrt wird. Aus der Dunkelheit der sechseckigen Apsis treten die Farben der Glasfenster und der hölzerne Chor hervor, der 1486 von Giuliano da Maiano und Domenico del Tasso geschnitzt wurde.
Im linken Nebenschiff sind die Überreste des Altars der Barmherzigkeit, von Agostino di Antonio di Duccio 1473 gemeißelt, und der Altar des Banners, wo die von Berto di Giovanni 1526 anlässlich einer schweren Pestepidemie ausgeführte Zunftfahne platziert ist, die eine der vollständigsten ikonographischen Unterlagen von Perugia vor dem Bau der Rocca Paolina und der daraus folgenden städtebaulichen Veränderungen darstellt.
Im Kreuzgang der Kathedrale hat das Museo Capitolare di San Lorenzo seinen Sitz.

In der Kirche wird die verehrte Reliquie des Eherings der Jungfrau aufbewahrt, der 1473 den Einwohnern von Chiusi entwendet worden war. Der Ring, in einem speziellen Reliqiuarium enthalten und in einem Tresor mit sieben Schlössern verschlossen, wurde in acht Metern Höhe in einer von einem vergoldeten Gitter mit weiteren vier Schlüsseln geschützten Öffnung platziert. Der Hl. Ring wird nur zweimal im Jahr, zwischen dem 29. und 30. Juli und in der vorletzten Januarwoche gezeigt, wenn das Fest der Vermählung Mariens gefeiert wird und die Trauringe geweiht werden.

Um die Kirche zu erreichen, wird empfohlen, den Wagen in einem der Parkplätze rund um die Altstadt zu lassen.
Das Dom-Museum von San Lorenzo ist, wie viele andere Museen der Stadt, Teil des Netzwerks Perugia Città Museo.