La chiesa è ad unica navata terminante con abside poligonale.
Tra il fianco sinistro e il transetto, a metà del Quattrocento, fu costruito l’oratorio della Confraternita della Santissima Concezione, rivestito  di intarsi di marmo bianco e rosa, che conservava un gonfalone con la Madonna della Misericordiaeseguito in occasione della peste del 1464 da Mariano d’Antonio e Benedetto Bonfigli, ora nell’oratorio di San Bernardino.
Con la divisione interna all’ordine francescano tra conventuali ed osservanti, San Francesco al Prato divenne sede dei conventuali mentre gli osservanti ebbero la loro sede in San Francesco a Monteripido. Questa chiesa così celebre e ricca di capolavori fu però sin da pochi anni dopo la sua edificazione vittima di numerosi problemi di staticità, poggiando su un terreno cedevole.
Sin dal XV secolo, si resero necessari continui lavori di consolidamento e restauro fino a quando nel Settecento la chiesa venne integralmente ripristinata su progetto di Pietro Carattoli; ma l’elevato peso dei nuovi contrafforti invece di aiutare la precedente struttura gotica accelerò il cedimento della collina. A meno di un secolo di distanza dall’intervento del Carattoli si fu così costretti a demolire la cupola, le volte di navata e del transetto e parte dei muri absidali. Al 1926 è da datare la ricostruzione della facciata,  opera di Pietro Angelici. Questa, liberata da edifici che le erano stati addossati nel XVII secolo, fu fatta su modello di quella antica di cui si hanno testimonianze nel Gonfalone di San Bernardino di Benedetto Bonfigli, ora in Galleria Nazionale dell’Umbria. Terminante con timpano e racchiusa tra due contrafforti, la facciata si presenta con rivestimento geomentrico bianco e rosa e tarsie colorate.
La chiesa, attualmente sconsacrata e scoperchiata, è da alcuni anni, insieme al convento che oggi ospita l’Accademia di Belle Arti di Perugia, sottoposta a interventi di consolidamento e restauro. Una volta ripristinata diverrà l’auditorium della città.
La chiesa ospitava al suo interno opere d’arte di straordinaria importanza; tra le più significative erano la grande Croce del Maestro di San Francesco, oggi nella Galleria Nazionale dell’Umbria, la Deposizione Baglioni e l’Incoronazione della Vergine di Raffaello oggi rispettivamente conservate nella Galleria Borghese e nella Pinacoteca Vaticana di Roma e la Resurrezione di Pietro Vannucci detto il Perugino sempre in Pinacoteca Vaticana.
Per una splendida vista della chiesa e dell’attiguo oratorio di San Bernardino dall’alto si consiglia di prendere le scalette di via del Poggio e raggiungere l’omonima piazzetta panoramica.