Il centro cittadino si apre con la porta Perugina, passaggio per la prima di tre piazze ubicate su tre differenti livelli. La prima, piazza Umberto I, con la fontana in travertino realizzata nel ‘400; piazza san Michele Arcangelo dove si trova la barocca Collegiata di San Michele Arcangelo, simbolo del potere religioso, ed infine nel punto più alto, in piazza Masolino, dove ha sede il Palazzo del Podestà, eretto tra XII e XIV secolo ad opera dei Maestri Comacini, che svetta con l'alto campanile che si scorge sin dalla valle.
Da visitare sicuramente la chiesa di San Michele Arcangelo, dove alle spalle dell’altare maggiore è esposta un’Annunciazione che fu ritrovata nel 1684, durante uno scavo per accertare la stabilità dell’edificio. Da allora Panicale divenne meta di un flusso crescente di visitatori, attirati dalla novità del ritrovamento. L’immagine fu staccata e fu accomodata in una piccola coppella. La curiosità si trasformò presto in devozione; un’antica tradizione narra che “alcune persone inferme, particolarmente nei giorni feriali, scrostavano da basso la pittura, prendevano la calce per bocca e recuperavano la sanità”.
All'interno del centro storico è anche il teatro comunale Cesare Caporali, che propone tutto l'anno un ricco programma di appuntamenti. Teatro storico tra i più suggestivi dell'Umbria conserva al suo interno il telone del sipario che ritrae il capitano di ventura Boldrino Panieri di Panicale realizzato dal pittore perugino Mariano Piervittori.
Da non perdere anche la visita al Museo del Tulle, nell'ex chiesa di Sant'Agostino, fuori piazza Fiorentina, in piazza Regina Margherita, dedicato a Anita Belleschi Grifoni, la panicalese che ripropose agli inizi del Novecento un particolare tipo di ricamo su tulle denominato "Ars Panicalensis". Si tratta di un ricamo ad ago eseguito direttamente su tulle in cotone o in seta che si diffuse già a partire dai primi decenni del XIX secolo grazie al perfezionamento, ad opera degli inglesi Heathcoat e Lurdley nel 1809, di un telaio per produrre meccanicamente il tulle, un tessuto molto leggero, vaporoso ma al tempo stesso resistente, caratterizzato da maglie a fori esagonali.
Se si vuole approfondire la storia delle famiglie cittadine, in via Pietro Vannucci, all'interno del palazzo Comunale, si consiglia la visita alla Pinacoteca Mariottini che ospita 31 tele raffiguranti ritratti celebrativi di uomini della città.
Poco fuori città, lungo la strada che scende verso il lago, sorge la chiesa barocca della Madonna della Sbarra, così denominata perché posta nel luogo dove avveniva il controllo del dazio e costruita per ospitare una sacra immagine della Vergine Maria.
A pochi chilometri da Panicale di grande fascino sono anche il Santuario della Madonna di Mongiovino (XVI secolo), da sempre luogo di devozione mariana e il Santuario delle Grondici, con panorama mozzafiato sulle vallate circostanti.
